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[IPHASE]마이크로좀(Microsomes) 기반 대사 안정성 평가: 제1상 및 제2상 대사에서의 역할
드림셀
2025-06-13
조회수 247
안녕하세요 IPHASE 공식 대리점 드림셀입니다.
드림셀에서 IPhase의 마이크로좀(Microsomes) 기반 대사 안정성 평가를 소개해드립니다.
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Keywords
Metabolism stability, Phase I Metabolism, Phase II Metabolism, Phase I Reactions, Phase II Reactions, Liver Microsomes, Intesine Microsomes, Intestinal Microsomes, Lung Microsomes, Kidney Microsomes, Skin Microsomes, Testis Microsomes, Epididymis Microsomes, NADPH Regenoration System, UGT Incubation System, UDPGA, 0.1M PBS, Tris-HCL, Human Microsomes, Cynomolgus Monkey Liver Microsomes, Rhesus Monkey Liver Microsomes, Marmoset Liver Microsomes, Dog Liver Microsomses, Canine Liver Microsomes, Rat Liver Microsomes, Mouse Liver Microsomes, Gerbillinae Liver Microsomes, BALB/c Nude Liver Microsomes, Guniea Pig Liver Microsomes Minipig Liver Microsomes, Feline Liver Microsomes, Cat Liver Microsomes, Bovine Liver Microsomes, Duck Liver Microsomes, Fish Liver Microsomes, Rainbow Trout Liver Microsomes, Hamster Liver Microsomes, Rabbit Liver Microsomes, Turkey Liver Microsomes, Horse Liver Microsome, Sheep Liver Microsomes, Goat Liver Microsomes, Quail Liver Microsomes
IPHASE Biosciences Products
| Tissue source | Species | Spezification |
|---|---|---|
| Liver | Human, Cynomolgus monkey, Rhesus monkey, Beagle dog, Rat, Mouse, Golden hamster, Feline, Minipig, Bovine, Chicken, Guinea pig, Fish, and Sheep . | 0.5mL,20mg/mL |
| Intestine（PMSF） | Human, Cynomolgus monkey, Rhesus monkey, Beagle dog, Rat, Mouse, Golden hamster, Minipig. | 0.15mL,10mg/mL |
| 0.5mL,10mg/mL | ||
| Intestine（PMSF-free） | Human, Cynomolgus monkey, Rhesus monkey, Beagle dog, Rat, Mouse, Golden hamster, Minipig. | 0.15mL,10mg/mL |
| 0.5mL,10mg/mL | ||
| Kidney | Human, Cynomolgus monkey, Rhesus monkey, Beagle dog, Rat, Mouse, Minipig. | 0.5mL,10mg/mL |
| Lung | Human, Cynomolgus monkey, Rhesus monkey, Beagle dog, Rat, Mouse, Minipig. | 0.5mL,10mg/mL |
마이크로좀(Microsomes) 개요
마이크로좀은 세포의 소포체(endoplasmic reticulum)에서 유래한 소기관 소포이며, 주로 간세포(hepatocytes)에서 추출됩니다. 이는 cytochrome P450(CYP) 계열의 약물 대사 효소가 풍부하게 존재하는 특징이 있습니다. 마이크로좀을 이용한 대사 안정성 평가는 약물의 체내 약동학을 예측하는 데 필수적이며, 체외(in vitro) 대사 속도 측정을 통해 약물의 내재 청소율(intrinsic clearance)을 추정할 수 있습니다.
이러한 평가 방식은 고속 스크리닝(high-throughput screening)을 가능하게 하며, 대사 경로와 잠재적 약물 상호작용을 조기에 파악할 수 있습니다. 다양한 조직에서 유래한 마이크로좀은 간 내외 대사를 통합적으로 분석할 수 있는 기초 자료가 되어 약물 설계와 안전성 평가의 효율을 크게 향상시킵니다.
◎ 대표 마이크로좀 종류: 간(liver), 장(intestine), 폐(lung), 신장(kidney), 피부(skin), 고환(testis), 부고환(epididymis)
마이크로좀 종류 (Microsomes)
1. 간 마이크로좀 (Liver Microsomes)
간 마이크로좀은 CYP 효소와 산화환원효소(oxidoreductases)가 풍부하여 대사 안정성 평가에서 가장 널리 사용되는 모델입니다. 실험에서는 약물 후보물질을 간 마이크로좀과 NADPH 보조효소와 함께 incubation하며, 시간 경과에 따른 화합물(parent compound)의 대사 속도를 측정합니다. 이 데이터를 기반으로 intrinsic clearance을 계산하여 약물이 체내에서 얼마나 빠르게 제거될 지를 예측할 수 있습니다. 간 마이크로좀은 여러 기증자의 간 조직을 혼합하여 제조할 수 있어, 생체 내 변동성을 줄이고 신뢰성 높은 실험 환경을 제공합니다.
2. 장 마이크로좀 (Intestinal Microsomes)
장 마이크로좀은 간 마이크로좀보다 대사 효소가 적지만, 경구 투여 약물의 1차 대사(first-pass metabolism)에서 매우 중요한 역할을 합니다. 약물이 경구 투여되어 장벽을 통과할 때 대사 효소에 의해 변화될 수 있으며, 이는 약물의 생체이용률(bioavailability)에 큰 영향을 미칩니다. 장 마이크로좀을 활용한 실험으로 장내 대사 과정을 정량화하고 사전 대응 전략을 수립할 수 있습니다.
3. 피부 마이크로좀 (Skin Microsomes)
피부 조직에서 유래한 마이크로좀은 CYP 효소를 포함한 약물 대사 기능을 보유합니다. 일반적으로 피부 내 효소 활성은 간에 비해 10% 미만으로 낮지만, 피부는 경피 흡수를 통해 체내로 들어오는 외인성 물질(transdermal xenobiotics)의 생체변환(biotransformation)에 중요한 역할을 합니다. 피부 마이크로좀을 이용한 분석은 피부에 국소적으로 적용되거나 피부를 통해 흡수되는 화합물의 대사 경로를 이해하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
4. 폐 마이크로좀 (Lung Microsomes)
폐 조직 유래 마이크로좀은 흡입 제형 약물이나 호흡기계 내에서 작용하는 화합물의 대사 분석에 활용됩니다. 폐의 CYP 효소 농도는 간보다 낮지만, 환경 독소나 흡입 약물의 대사가 이루어지는 중요한 기관입니다. 폐 마이크로좀은 조직 특이적인 대사 전환과 국소 독성 가능성을 평가하는 데 특히 유용한 실험 모델입니다.
5. 신장 마이크로좀 (Kidney Microsomes)
신장 마이크로좀은 신장에서의 대사 과정에 대한 통찰을 제공합니다. 신장은 배설 기관이면서 동시에 약물 대사에 관여하는 기관으로, 신장 마이크로좀을 이용한 실험은 신장 독성(nephrotoxicity) 가능성을 평가하고 간 및 장 마이크로좀 연구 데이터를 보완하여 대사 특성에 대한 폭넓은 관점을 제공합니다.
6. 고환 및 부고환 마이크로좀 (Testis & Epididymis Microsomes)
이들 마이크로좀은 남성 생식기관에서 유래하며, 내인성 및 외인성 물질의 대사에 관여하는 효소를 포함합니다. 사용 빈도는 낮지만, 남성 생식 건강에 영향을 미치는 물질의 대사 연구에 유용합니다.
제1상 대사 및 NADPH 재생 시스템 (Phase I Metabolism & NADPH Regeneration System)
제1상 대사 반응은 주로 CYP 효소가 수행하며, 이 반응에는 NADPH 형태의 환원제가 지속적으로 공급되어야 합니다. 실험에는 NADPH 재생 시스템(NADPH regeneration system)이 포함되며, NADP⁺, glucose-6-phosphate, glucose-6-phosphate dehydrogenase 효소가 함께 작용하여 NADP⁺를 지속적으로 NADPH로 환원시킵니다. 이 regeneration 메커니즘은 CYP 효소의 산화환원 반응을 지속 가능하게 하며, 마이크로좀의 대사 활성을 일정 시간 유지할 수 있게 합니다.
제2상 대사 및 UGT 인큐베이션 시스템 (Phase II Metabolism & UGT Incubation System)
간 마이크로좀은 주로 제1상 대사 연구에 사용되지만, uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT)에 의한 글루쿠로니데이션(Glucuronidation)같은 제2상 대사 반응 연구에도 활용됩니다. 글루쿠로니데이션은 약물이나 1상 대사산물에 글루쿠론산(glucuronic acid)을 부착하는 과정으로, UDP-글루쿠론산(UDPGA)이 보조인자(cofactor)로 작용합니다.
UGT 인큐베이션 시스템(UGT incubation system )에는 UDPGA 외에도 프로시미딘 단백질(protein of procymidin)과 D-글루쿠로노실-1,4-락톤(D-glucuronosyl-1,4-lactone)이 포함됩니다. UGT 효소는 막 결합형이므로, UDPGA가 효소에 접근할 수 있도록 알라메티신(alamethicin) 같은 막 투과성 증가제를 첨가하기도 합니다. 이는 글루쿠로니데이션 반응의 효율을 높이는 작용을 합니다.
완충 시스템 (Buffer System)
전체 실험 과정에서 0.1M PBS (Phosphate-Buffered Saline) 완충용액은 효소의 안정성과 활성 유지에 중요한 역할을 합니다. 이 완충 시스템은 일정한 pH와 이온 환경을 제공하여 CYP 및 UGT 효소의 구조적 안정성을 보호하고, 실험 결과의 재현성과 신뢰도를 향상시킵니다.
종 별 마이크로좀 (Microsomes by Species)
1. 인간 마이크로좀 (Human Microsomes)
인간 마이크로좀은 신약 개발에서 가장 관련성이 높은 모델로, 인간 간의 대사 환경을 가장 잘 반영합니다. 이는 높은 농도의cytochrome P450 효소를 포함하며 다양한 약물의 1상 대사(phase I metabolism)를 담당합니다. 약물 대사 안정성 평가(metabolic stability), 효소 기반 상호작용(enzyme-mediated drug interactions), 잠재적 독성 대사물질 탐지(identification of potential toxic metabolites) 등에 널리 사용되어 인체 내 약물 대사를 예측하는 데 필수적입니다.
2. 영장류 마이크로좀 (Non-human Primate Microsomes)
비인간 영장류 마이크로좀(주로 레서스원숭이, 마카크원숭이 등)은 인간과 유사한 간 효소 구성을 가져 전임상 연구에서 유용합니다. 이들은 약물의 대사 안정성, 체내 동태, 독성 등을 정확하게 예측하는 데 기여합니다. 특히 인간과 유사한 대사 경로를 공유하여 설치류보다 더 정밀한 예측 데이터를 제공합니다.
3. 개 마이크로좀 (Dog Liver Microsomes)
개(특히 비글견)의 간 마이크로좀은 독성학(toxicology) 및 약물동태(pharmacokinetic) 연구에서 자주 활용됩니다. 인간과는 차이가 있으나, 개의 대사 경로를 통해 특정 약물의 대사 반응과 약물 상호작용을 평가할 수 있으며, 수의학적 약물 개발과 인체 비교 연구에 유용합니다.
4. 쥐 마이크로좀 (Rat Liver Microsomes)
쥐는 약물 연구에서 가장 널리 사용되는 실험동물 중 하나로, 간 마이크로좀을 이용한 대사 안정성 평가는 신약 초기 평가에 필수적입니다. 일부 CYP 효소 활성이 인간과 달라 직접적인 비교에는 주의가 필요하지만, 대사 속도, 청소율, 생체이용률 등을 판단하는 데 유용합니다.
5. 생쥐 마이크로좀 (Mouse Liver Microsomes)
생쥐는 유전자 구성이 잘 규명되어 있어 약물 대사의 유전적 변이를 연구하는 데 매우 유용합니다. 생쥐 간 마이크로좀에는 다양한 시토크롬 P450 효소가 존재하여, 서로 다른 유전적 배경에서 약물이 어떻게 대사되는지를 평가하는 데 사용됩니다. 특히, 흉선(Thymus)이 없어 면역 결핍 상태인 BALB/c 누드 생쥐(BALB/c Nude)의 간 마이크로좀을 활용하면, 약물 또는 화합물이 간에서 어떻게 대사되고 변환되며, 간 내에서 얼마나 안정적인지를 평가할 수 있습니다. 단, 생쥐는 인간과 대사 경로에 차이가 있으므로, 데이터를 해석할 때 주의가 필요합니다. 또한 생쥐 마이크로좀은 고속 스크리닝(high-throughput screening)에서 다수의 화합물을 빠르게 평가하는 데 자주 사용됩니다.
6. 햄스터 마이크로좀 (Hamster Liver Microsomes)
골든 시리안 햄스터는 독특한 생리학적 특성으로 인해 대사 연구(약물 대사, 독성학 평가)에 자주 그리고 유용하게 활용됩니다. 종 특이적인 대사 특성을 보이는 화합물에 특히 효과적이며, 소형 포유류 및 다른 설치류 모델에서는 명확히 규명되지 않은 특정 약물 대사 경로를 확인하는 데 적합합니다.
7. BALB/c 누드 마우스 마이크로좀 (BALB/c Nude Liver Microsomes)
면역 결핍 마우스 계통으로, 항암제 등 면역 관련 약물의 대사 안정성 평가에 사용됩니다. 일반적인 대사 효소 구성은 BALB/c와 유사하나, 면역 반응이 제거된 조건에서 실험할 수 있다는 장점이 있습니다. 다만, 이러한 마이크로좀을 대사 안정성 평가에 활용한 구체적인 정보는 제한적이며, 연구의 초점에 따라 사용 방식은 달라질 수 있습니다.
8. 저빌 마이크로좀 (Gerbillinae Liver Microsomes)
저빌(gerbil)은 특정 독성학 및 대사 연구에 사용되며, 종 특이적 대사 경로 연구에 적합합니다. CYP 효소 기반 대사 경로 분석에 활용됩니다.
9. 미니피그 마이크로좀 (Minipig Liver Microsomes)
미니피그는 인체 간 구조 및 대사 유사성으로 인해 약물동태 및 독성 연구에서 주목받고 있습니다. 특히 인간 대사 예측 정확도를 높이는 데 유리하며, ADME(흡수, 분포, 대사, 배설) 평가에 널리 사용됩니다.
10. 기니피그 마이크로좀 (Guinea Pig Liver Microsomes)
기니피그는 CYP2D 효소가 결핍되어 다른 설치류와 다른 대사 특성을 보입니다. 이로 인해 특정 약물에 대한 종 간 대사 차이 연구에 적합합니다.
11. 고양이 마이크로좀 (Feline Liver Microsomes)
고양이는 글루쿠로니데이션 능력(glucuronidation activity)이 낮은 종으로, 특정 약물 대사에 취약합니다. 따라서 수의학용 약물 개발 시 고양이 마이크로좀은 필수적인 평가 모델입니다.
12. 소 마이크로좀 (Bovine Liver Microsomes)
소는 사람과 대사 효소 구성이 다르지만, 가축용 약물이나 농약 대사 평가에 필수적입니다. 또한 잔류물 모니터링 연구(육류 및 유제품 안전성)에 활용됩니다.
13. 가금류 마이크로좀 (Poultry Liver Microsomes)
닭, 오리, 메추리, 칠면조 등에서 유래한 마이크로좀은 조류의 약물 대사 연구에 사용됩니다. 수의학적 제제 개발과 환경 중 화합물의 축적 여부를 파악하는 데 활용됩니다.
14. 어류 마이크로좀 (Fish Liver Microsomes)
어류(특히 무지개송어, Rainbow Trout) 마이크로좀은 환경 독성 평가에서 중요한 모델입니다. 수생 생물 내 독성물질의 생물농축과 대사 가능성을 평가하고, 수질 오염에 따른 약물 영향을 평가하는 데 활용됩니다.